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Note di farmacoeconomia
e
percorsi diagnostico-terapeutici

 

Percorsi diagnostico-terapeutici (PDT) di antibioticoterapia:

UN'ALTERNATIVA FUTURA AGLI ANTIBIOTICI: I BATTERIOFAGI, ARMI VIRALI CONTRO I BATTERI

Gli antibiotici sono tra i farmaci a cui si ricorre spesso in maniera eccessiva e inappropriata, tale abuso, purtroppo, ha generato antibiotico resistenza, che oggi è in crescente aumento e che va assumendo dimensioni preoccupanti, soprattutto in Italia. Di conseguenza alcune infezioni batteriche, soprattutto in ambito ospedaliero, sono diventate sempre più difficili da trattare, anche con i più recenti antibiotici.

Oggi è allo studio un'alternativa alla terapia antibiotica per combattere le infezioni batteriche ed è rappresentata dall'utilizzo dei batteriofagi o fagi, che sono virus che hanno la capacità di infettare i batteri e, nel caso di fagi litici, interrompere il metabolismo batterico e causarne la morte. Il termine batteriofago deriva da: batteri e "phagein", dal greco mangiare o divorare, in altre parole il significato di batteriofago è: divoratore di batteri.

L'utilizzo a scopo terapeutico di questi microorganismi risale a circa un secolo fa ad opera di alcuni ricercatori dell'istituto Pasteur di Parigi, che somministrarono una preparazione a base di fagi ad un ragazzo di 12 anni affetto da una grave forma di dissenteria, i sintomi scomparvero dopo la somministrazione ed il ragazzo guarì dopo pochi giorni. Dopo questo primo successo terapeutico i fagi furono utilizzati, in era preantibiotica, per il trattamento di numerose infezioni batteriche e prodotti da varie case farmaceutiche; tuttavia, l'efficacia delle preparazioni di fagi risultò controversa, e con l'avvento degli antibiotici, la produzione commerciale di fagi terapeutici cessò nella maggior parte del mondo occidentale. Ciò nonostante, essi continuarono ad essere utilizzati terapeuticamente insieme o in sostituzione degli antibiotici, in Europa orientale e nella ex Unione Sovietica. Diverse istituzioni di questi paesi sono state coinvolte attivamente nella ricerca sull'utilizzo terapeutico e nella produzione di fagi, con attività concentrate soprattutto presso l'Istituto Eliava dell'Accademia delle Scienze di Tblisi in Georgia, che è tuttora uno dei più grandi impianti al mondo impegnato nello sviluppo di preparati terapeutici a base di fagi e l'Istituto di Immunologia e Terapia Sperimentale Hirszfeld (HIIET) dell'Accademia polacca delle scienze in Wroclaw Polonia.

Una caratteristica fondamentale di questi virus è rappresentata dal fatto che essi infettano esclusivamente le cellule batteriche, risparmiando gli altri tipi di cellule, inoltre sono batterio-specifici, infatti, a differenza degli antibiotici che agiscono su diverse categorie di batteri, ogni fago infetta un tipo specifico di batterio. Oggi gli studi sono stati ripresi, anche negli USA, presso la Rockfeller University, dove sono in programma diversi trial per saggiare la sicurezza nell'uomo della terapia fagica. Tuttavia, diverse aziende statunitensi hanno già avuto l'approvazione dalla FDA per l'utilizzo dei fagi anti salmonella ed anti Escherichia coli in alcuni prodotti in scatola per uso umano. Tuttavia restano sul campo alcuni problemi ancora da risolvere, innanzitutto, i successi in Russia e nella ex URSS non sono stati ben documentati, un altro problema è che talora è necessario un cocktail di fagi per uccidere un unico organismo, inoltre i fagi possono prelevare DNA batterico di cui non si conosce bene la destinazione.

Un'alternativa possibile può essere rappresentata dall'uso degli enzimi litici utilizzati dai fagi, alla fine del loro ciclo all'interno della cellula batterica, che degrada la parete cellulare del batterio, provocandone la morte istantanea. Queste lisine possono essere somministrate all'uomo e vengono eliminate rapidamente senza danneggiare le cellule umane, pertanto potrebbero essere utilizzate in terapia per combattere le infezioni batteriche. Inoltre, questi enzimi, già utilizzati in animali da laboratorio per combattere infezioni batteriche, sono molto stabili e possono essere congelati o liofilizzati per molto tempo, mantenendo inalterate le loro caratteristiche.

Una delle più note serie di studi recenti sull'uso di fagi in medicina veterinaria è venuto dal laboratorio di William Smith presso l'Istituto per la ricerca delle malattie degli animali a Houghton, Cambridgeshire, Gran Bretagna. In uno dei loro primi studi, gli autori hanno trattato con successo infezioni di E.coli nei topi, di vitelli, agnelli e suini infettati in laboratorio, con fagi. Tutti gli animali trattati con fagi sono sopravvissuti all'infezione batterica. Il successo di questi studi ha riacceso l'interesse per la terapia dei fagi in Occidente e ha spinto altri ricercatori a studiare l'effetto di fagi sui batteri in grado di provocare infezioni umane resistenti agli antibiotici.

La letteratura internazionale contiene diverse centinaia di pubblicazioni sulla terapia dei fagi negli esseri umani, la maggior parte dei quali provenienti dai ricercatori in Europa orientale e dall'ex Unione Sovietica, mentre solo pochi studi provengono dagli altri paesi.

Forse il più ampio studio che ha valutano l'utilità della terapia fagica per la profilassi delle malattie infettive è stato condotto a Tbilisi, in Georgia, nel corso del 1963 e 1964 nei confronti dei soggetti affetti da dissenteria batterica. Sono stati inclusi nello studio un totale di 30.769 bambini (da 6 mesi a 7 anni); di questi, 17.044 bambini sono stati trattati con fagi attivi contro la Shigella per via orale (una volta ogni 7 giorni), e 13.725 bambini non hanno ricevuto terapia con fagi. I dati clinici hanno dimostrato che l'incidenza di dissenteria era 3,8 volte maggiore nel gruppo placebo che nel gruppo trattato con fago (6,7 e 1,76 per 1.000 bambini, rispettivamente) durante il periodo di 109 giorni di studio, in base ai casi confermati dalla coprocultura , l'incidenza di dissenteria è stata di 2,6 volte maggiore nel gruppo placebo che nel gruppo trattato con fago (1,82 e 0,7, rispettivamente).

Molti altri studi clinici, anche se condotti su scala minore, hanno prodotto risultati simili; ad es. studi hanno segnalato l'efficacia della terapia fagica nel trattamento di infezioni polmonari stafilococciche, infezioni da P. aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica, infezioni oculari, sepsi neonatale, infezioni del tratto urinario, e infezioni della ferita chirurgica. Tuttavia, nonostante il gran numero di pubblicazioni sulla terapia dei fagi, ci sono ancora poche informazioni sulla farmacocinetica delle preparazioni fagiche utilizzate a scopo terapeutico. Le poche pubblicazioni disponibili sull'argomento suggeriscono che i fagi entrano nel flusso sanguigno di animali da laboratorio (dopo una singola dose orale) entro 2 - 4 ore e raggiungono gli organi (fegato, milza, rene, ecc) in circa 10 h. Inoltre, i dati relativi alla persistenza di fagi somministrati, indicano che possono rimanere nel corpo umano per periodi relativamente prolungati, cioè, fino a diversi giorni. Tuttavia, ulteriori ricerche sono necessarie al fine di ottenere dati farmacologici più rigorosi in materia di fagi litici, compresi gli studi tossicologici su vasta scala, prima che possano essere utilizzate terapeuticamente in Occidente. Per quanto riguarda la loro attività battericida, fagi a scopo terapeutico sono stati utilizzati per combattere vari batteri bersaglio; da questi studi è emerso che non tutti i fagi si replicano allo stesso modo e che vi sono notevoli differenze tra i cicli di replica di fagi litici. Inoltre, la recente determinazione della sequenza completa del fago T4 e del suo meccanismo di replicazione, ha dimostrato che la lisi dei batteri ospiti da parte di un fago litico è un processo complesso costituito da una cascata di eventi che coinvolgono diversi geni strutturali e regolatori. Poiché il fago T4 è un fago litico tipico, è possibile che molti fagi terapeutici possano agire mediante una cascata simile, tuttavia, è anche possibile che alcuni fagi terapeutici abbiano alcuni geni unici non ancora identificati o meccanismi più efficaci per lisare i batteri bersaglio.

Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, da un punto di vista clinico i fagi sembrano innocui. Nel corso della lunga storia di utilizzo dei fagi come agenti terapeutici in Europa orientale e dell'ex Unione Sovietica (e, prima dell'era antibiotica, negli Stati Uniti), essi sono stati somministrati nell'uomo per via orale, in compresse o formulazioni liquide, per via rettale, localmente (pelle, occhio, orecchio, mucosa nasale, ecc), in tamponi, risciacqui, e creme, come aerosol o iniezioni intrapleurica, e per via endovenosa, anche se in misura minore rispetto ai primi quattro metodi, e non ci sono stati praticamente segnalazioni di gravi complicanze associate al loro uso. Negli Stati Uniti, vista la sua apparente sicurezza, il fago phi X174 è stato usato per monitorare la funzione immunitaria umorale in pazienti carenti di adenosina deaminasi e per determinare l'importanza delle molecole presenti sulla superficie cellulare nella modulazione della risposta immunitaria umana (in quest'ultimo studio, i fagi sono stati iniettati per via endovenosa in volontari). Inoltre, i fagi sono estremamente comuni nell'ambiente (ad esempio, nell'acqua sono contenuti ca. 2 × 10 8 batteriofagi per ml) e sono regolarmente consumati negli alimenti. Tuttavia, nonostante tutte le proprietà dei fagi litici che sembrerebbero sostenere il loro uso clinico, non sono comunemente usati come profilassi o a scopo terapeutico in tutto il mondo e la loro efficacia è ancora oggetto di controversia.

Innanzitutto non vi è ancora una rigorosa dimostrazione di efficacia. Uno dei fattori più importanti che hanno impedito di documentare il reale valore della terapia con fagi è stata la scarsità di studi opportunamente condotti, controllati con placebo. Un altro problema è il possibile sviluppo di anticorpi anti-fagi; infatti, in alcuni studi è stato documentato lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti, dopo somministrazione parenterale di fagi. Tuttavia non è chiaro quanto ciò sia significativo durante la terapia con fagi, soprattutto quando questi ultimi vengono somministrati per via orale e / o locale. In teoria, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti non dovrebbe essere un ostacolo significativo durante il trattamento iniziale delle infezioni acute, perché la cinetica di azione dei fagi è molto più veloce della produzione di anticorpi neutralizzanti. Inoltre, non è chiaro quanto tempo gli anticorpi rimangono in circolazione. Pertanto sono necessari ulteriori studi per valutare tale effetto.

Un'altra preoccupazione legata all'uso terapeutico di fagi litici è lo sviluppo di resistenza fagica dei batteri che può ostacolare la loro efficacia. La resistenza batterica a fagi potrà senza dubbio svilupparsi, anche se secondo alcuni autori, il tasso di sviluppo della resistenza ai fagi è circa 10 volte inferiore rispetto a quello degli antibiotici. Il tasso di sviluppo di tale resistenza potrebbe essere parzialmente aggirato usando fagi diversi nella stessa preparazione (allo stesso modo dell'utilizzo di due o più antibiotici contemporaneamente). Inoltre, l'efficacia dei fagi sarebbe molto limitata nel trattamento di malattie causate da patogeni intracellulari (ad esempio, la Salmonella), in cui i batteri si moltiplicano in primo luogo all'interno delle cellule umane che sono inaccessibili ai fagi.

In conclusione, i batteriofagi hanno diverse caratteristiche che li rendono potenzialmente interessanti agenti terapeutici. Essi sono: altamente specifici e molto efficaci nella lisi batterica, e patogeni mirati, come sottolineato dal loro ampio uso clinico in Europa orientale e l'ex Unione Sovietica e la vendita commerciale dei fagi nel 1940 negli Stati Uniti. Inoltre, un gran numero di pubblicazioni, suggeriscono che i fagi possono essere efficaci agenti terapeutici selezionati in ambito clinico. Certo, molti di questi studi non soddisfano rigorosamente gli attuali standard per la sperimentazione clinica e ci sono ancora molte questioni importanti che devono essere affrontate, prima che i fagi litici possano essere ampiamente approvati per uso terapeutico. Tuttavia, la presenza di un numero sufficiente di dati e la necessità di trovare delle modalità di trattamento alternative, contro la drammatica diffusione di batteri resistenti agli antibiotici, può senza dubbio giustificare ulteriori studi nel campo della terapia dei fagi, come possibile alternativa futura agli antibiotici.

(fema)

 
 
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