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Prevenzione cardiovascolare

(a cura di Felice MAIORANA)

 

Nuovi fattori di rischio: la LIPOPROTEINA A - (41° capitolo)

Tra i fattori di rischio cosiddetti emergenti, un posto importante spetta a un nuovo gruppo di marcatori lipidici che sembrano contribuire significativamente alla determinazione del rischio cardiovascolare globale, fra questi: la lipoproteina a Lp(a) ed il colesterolo delle lipoproteine remnant (RLP-C), sono stati oggetto di numerosi trial clinici ed hanno mostrato potenzialmente un ruolo determinante nella stratificazione del rischio di CAD. La Lp(a) scoperta da Kare Berg nel 1963, è una molecola, sintetizzata dal fegato simile alle LDL, costituita da una parte proteica (apoB-100), legata tramite un ponte disolfuro ad una componente apo(a), che è considerata una glicoproteina altamente eterogenea, simile strutturalmente per circa il 75% al plasminogeno.

I livelli plasmatici normali, oggi universalmente accettati, di Lp(a) sono <20 mg/dl, essi mostrano una notevole variabilità tra gli individui e sono geneticamente determinati dal gene APO(A). Per la sua peculiare composizione la Lp(a) rappresenta un elemento di collegamento fra i meccanismi favorenti l'aterosclerosi e la trombosi, poiché la sua composizione è intermedia tra le LDL ed il plasminogeno. Essa, come per le LDL si accumula nella parete arteriosa, promuovendo quei processi iniziali dell'aterosclerosi, quali l'infiammazione e la formazione delle cellule schiumose, che portano alla formazione della placca ateromasica, inoltre, poiché una parte della molecola possiede una sequenza simile al plasminogeno, contribuisce alla formazione del coagulo, attraverso l'inibizione della fibrinolisi endogena, competendo con il plasminogeno per il legame sulla superficie endoteliale; il risultato finale è un maggior rischio di formazione di trombi che determinano l'occlusione del vaso.

Diversi studi di tipo retrospettivo suggeriscono una significativa associazione tra livelli plasmatici di Lp(a) e rischio di sviluppo di eventi cardiovascolari, tuttavia l'aumento dei livelli di Lp(a), dopo un evento ischemico acuto, rende di difficile valutazione un reale rapporto causa-effetto.

Un recente studio pubblicato da parte del gruppo PROCARDIS (il consorzio europeo di ricerca di cui fanno parte ricercatori del Dipartimento di ricerca cardiovascolare dell'Istituto Mario Negri, del Dipartimento di medicina cardiovascolare del Wellcome Trust Centre for Human Genetics e dell'Università di Oxford, del Karolinska Institute di Stoccolma e dell'Università di Münster), che ha analizzato il genotipo di 16.000 soggetti europei, ha dimostrato che tra le diverse varianti del gene APO(A), due in particolare sono associate all'aumento del livello plasmatico di lipoproteina (a) e svolgono un ruolo causale nello sviluppo della malattia aterosclerotica.

Una persona su sei è portatrice di una di queste due varianti e ha di conseguenza livelli più elevati di Lp (a) e un rischio di IMA raddoppiato rispetto ai soggetti con genotipo normale; i soggetti portatori di entrambe le varianti hanno un rischio superiore di quattro volte. La Lp (a) si conferma, quindi, come un fattore di rischio cardiovascolare indipendente. Recenti studi hanno messo in evidenza accumuli di Lp (a) nella placca dei pazienti con angina instabile. Il rischio di un evento coronarico maggiore è quasi triplicato tra gli uomini di mezza età, che presentano livelli di Lp (a) superiori del 20% rispetto al gruppo di studio con livelli più bassi. Il rischio è ancora maggiore se coesistono: elevati livelli di c-LDL, c-HDL basso ed ipertensione arteriosa. Lp (a) inoltre, può rivelarsi un fattore predittivo di rischio per restenosi, infarto o dopo chirurgia di bypass coronarico o angioplastica.

Secondo un articolo pubblicato su Circulation (5 settembre, 2000) soggetti con alti livelli di Lp (a), hanno un rischio molto più elevato di malattie cardiache:

• Analizzando i risultati di 27 studi, i ricercatori britannici hanno scoperto che i pazienti con elevati livelli di Lp (a) avevano un rischio del 70% più elevato di sviluppare malattie cardiache nel corso di un periodo di 10 anni.

• Nonostante i precedenti risultati siano contrastanti riguardo l'importanza di Lp (a), i ricercatori sostengono che questo studio mostra che Lp (a) ha una "chiara associazione" con il rischio di malattie cardiache.

Purtroppo i livelli di Lp(a) sono scarsamente influenzati dalle variazioni dello stile di vita, come avviene per i fattori di rischio classici; inoltre, non ci sono farmaci efficaci per ridurne i livelli plasmatici. Tuttavia la ricerca scientifica sta sperimentando dei farmaci che sembrano promettenti nella riduzione dei livelli plasmatici di Lp(a). Tra questi la L-carnitina è una molecola di ampia disponibilità, anche a basso costo, con un'azione protettiva sulla cellula e con proprietà antiossidanti, inoltre presenta un buon profilo di sicurezza e tollerabilità; in uno studio pubblicato di recente, la L-carnitina in associazione con simvastatina ha mostrato risultati positivi soprattutto su pazienti diabetici. Questo studio ha dimostrato che l’associazione tra le due molecole produce effetti positivi, abbassando la glicemia e i livelli dei lipidi, compresa la Lp(a).

Un'altra molecola molto interessante per il trattamento dell’iperliprotidemia a è la niacina; la Società Europea dell'Aterosclerosi, infatti, ha richiamato l'attenzione dei medici coinvolti nell'inquadramento e nella gestione del rischio cardiovascolare, suggerendo di dosare sistematicamente la lipoproteina (a) e di trattarla farmacologicamente con acido nicotinico, quando vengono riscontrati valori superiori a 50 mg/dL. In effetti, l'acido nicotinico è l'unico farmaco ipolipemizzante che, se utilizzato a dosaggi adeguati, con posologie di 1-3 gr. die, è in grado di ridurre di circa il 20% i livelli plasmatici di Lp(a) ed il cui utilizzo sia stato associato a riduzione del rischio cardiovascolare, anche se non direttamente correlato all'effetto sulla Lp(a). Una revisione di studi pubblicata su JAMA conferma che esiste una correlazione tra elevati livelli di Lp(a) e morte per cause cardiache e ictus, mentre non risulta esserci una correlazione tra livelli di Lp(a) e morti per cause non vascolari. Da questa review emerge che Lp(a) è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente; a concentrazioni molto alte, inoltre, Lp(a) assume un ruolo ancora più importante nell'aumentare il rischio cardiovascolare, per cui i benefici derivanti dalla sua riduzione sono tanto maggiori quanto più alto è il suo livello plasmatico.

Anche la terapia ormonale sostitutiva nelle donne con Lp basale alta (a) sembra avere un ruolo importante nella riduzione dei livelli plasmatici; tuttavia due recenti pubblicazioni hanno espresso cautela sull'uso della HRT, suggerendo che i rischi potrebbero superare i benefici.

Alla luce di quanto suesposto, lo screening della Lp(a) dovrebbe essere preso in considerazione almeno nelle seguenti condizioni:

• Storia personale o familiare di cardiopatia aterosclerotica prematura;

• Storia familiare di iperlipidemia;

• Cardiopatia aterosclerotica conclamata, con profilo lipidico di routine nella norma;

• Iperlipidemia refrattaria alla terapia.

Numerosi studi hanno evidenziato che la concentrazione di trigliceridi rappresenta un fattore di rischio indipendente di CAD; i trigliceridi plasmatici sono presenti in due forme lipoproteiche principali: i chilomicroni, prodotti nell'intestino, e le lipo-proteine a bassissima densità (VLDL), prodotte nel fegato. Il livello plasmatico di TG è strettamente correlato a quello delle lipoproteine ricche di trigliceridi (TRL), queste molecole nel torrente plasmatico includono sia particelle in formazione che particelle metabolizzate, sottoposte all’azione delle lipasi, principalmente della lipoproteina lipasi (LPL). Quelle parzialmente metabolizzate sono note con il nome di remnant; nell'ultimo ventennio sono stati pubblicati numerosi studi a sostegno dell’azione pro-aterogena di queste ultime. I remnant sono particolarmente ricchi di apolipoproteina E, che funge da "ligando" favorendo la penetrazione delle particelle nella parete vascolare e dando l’avvio a tutta la cascata degli eventi che portano alla formazione della placca aterosclerotica. Queste molecole sono estremamente eterogenee in termini di dimensioni, densità, composizione chimica e carica, di conseguenza, la loro determinazione presenta numerosi problemi. Oggi il metodo più utilizzato prevede una tecnica di separazione delle particelle remnant di tipo immunologico.

Secondo gli esperti il dosaggio di queste molecole dovrebbe essere richiesto per la determinazione del rischio CHD nei soggetti con concentrazione dei trigliceridi < 800 mg/dL, congiuntamente con la valutazione clinica; 2) come supporto diagnostico per l'iperlipo-proteinemia di tipo III nei soggetti con concentrazione sierica totale del colesterolo > 200 mg/dL e concentrazione dei trigliceridi compresa fra 200 e 800 mg/dL, in combinazione con la misurazione dei trigliceridi sierici totali.

E' stato osservato che i pazienti con iperlipoproteinemia di tipo III hanno un rischio elevato di CAD. Questi soggetti tendono ad accumulare RLP, con remnant delle VLDL come forma più comune. Questi remnant delle VLDL hanno un'elevata affinità per la fagocitosi da parte dei macrofagi, che conduce al forte accumulo di colesterolo all'interno di queste cellule e potrebbe spiegare la presenza di xantomi ed atero-sclerosi prematura in questi pazienti. Diversi studi prospettivi hanno dimostrato che la presenza di elevati livelli di RLP è un fattore predittivo di progressione dell'aterosclerosi coronarica e del ischio di eventi coronarici.

Durante lo scorso ventennio si sono accumulate diverse evidenze a sostegno del fatto che le particelle RLP sono la componente aterogenica delle lipoproteine ricche di trigliceridi. Queste particelle rimangono in circolo per periodi prolungati in fase post-prandiale, anche negli individui con livelli di trigliceridi normali. Negli Stati Uniti, sono stati osservati livelli elevati di RLP-C nei pazienti normolipidemici con CAD definita angiograficamente. Questi ed altri studi suggeriscono che l'analisi dell'RLP-C potrebbe rappresentare un utile supporto diagnostico e predittivo degli eventi cardiaci nei soggetti con RLP-C elevato, ma con livelli di trigliceridi e colesterolo nella norma. Ciò potrebbe in parte spiegare perché circa il 50% dei pazienti con IM mostrano livelli normali di colesterolo e trigliceridi. Uno studio recente ha dimostrato l'esistenza di una correlazione significativa fra RLP-C e spessore medio dell'intima della carotide in un gruppo di uomini cinquantenni apparentemente sani. L'associazione osservata con l’RLP-C è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di TG ed LDL-C.

Le concentrazioni di RLP-C diminuiscono con la dieta, l'esercizio fisico e gli agenti ipolipemizzanti.

Possiamo pertanto concludere che la Lp(a), e le RLP, sono stati identificati come fattori importanti per la valutazione dell'aterosclerosi prematura e della patogenesi delle CAD. Sono al momento in corso numerosi studi diretti a valutare il potenziale di questi marcatori lipidici emergenti, allo scopo di predire gli eventi coronarici e di guidare e monitorare la terapia. Anche se questi marcatori sembrano essere controllati principalmente a livello genetico, è importante determinarne la concentrazione per una efficace stratificazione del rischio. Tale conoscenza apporterebbe dei benefici sia ai pazienti normolipidici che a quelli con dislipidemia. Inoltre, la conoscenza dei livelli di Lp(a) e RLP-C nei soggetti con diabete, obesità e/o dislipidemia fornirebbe informazioni essenziali sullo stato del rischio. L'identificazione di un rischio elevato, infatti, porterebbe a suggerire la rapida adozione di un nuovo stile di vita ed ad adottare terapie più aggressive verso gli altri fattori di rischio, in attesa di ulteriori studi per chiarire al meglio il ruolo dei marcatori lipidici emergenti e le terapie ad essi associate.

dott. Felice Maiorana

 
 
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