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Prevenzione cardiovascolare

(a cura di Felice MAIORANA)

 

ACIDO ACETILSALICILICO E PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE (58° Capitolo)

L'acido acetilsalicilico è un derivato dell'acido salicilico che è un analgesico non-narcotico utilizzato sia come antipiretico, sia per le manifestazioni dolorose in genere, conosciuto sin dall'antichità; infatti, Ippocrate, considerato il padre della medicina, vissuto nel IV-V secolo A.C., utilizzava una polvere a base di corteccia e foglie di salice per il trattamento degli stati febbrili e dolorifici. Solo in età moderna è incominciata la produzione e la commercializzazione del prodotto a livello mondiale; nel 1829 gli scienziati hanno scoperto che il composto, chiamato salicina, contenuto nelle piante di salice, dava sollievo dal dolore. Il marchio aspirina, la forma commerciale più nota, fu introdotto sul mercato nel 1899, il farmaco fu sviluppato dal tedesco Felix Hoffmann nel 1897 per il trattamento dell'artrite del padre.

Nel 1955 alcuni studi in campo ematologico evidenziarono che l'aspirina allunga il tempo di sanguinamento, prospettandone l'impiego nella prevenzione delle trombosi. Nel 1972 un medico statunitense, Lee Wood, pubblicò un articolo su Lancet in cui affermava che una compressa di aspirina riduceva il rischio di trombosi arteriosa e ne raccomandò l'uso a tutti gli uomini con più di vent'anni e a tutte le donne con più di quaranta per prevenire gli attacchi cardiaci. Le ricerche cliniche presero avvio solo dieci anni più tardi, quando Evans, Weiss e Aledort scoprirono che l'aspirina era capace di inibire l'aggregazione delle piastrine. Da quel momento gli studi si intensificarono e, prima ancora che i grandi trials giungessero a termine, l'aspirina entrò a pieno titolo nella terapia cardiologica.

L'aspirina interferisce sulla sintesi delle prostaglandine: attraverso l'acetilazione della ciclossigenasi delle piastrine inibisce la formazione del trombossano A2, potente aggregante piastrinico e vasocostrittore arteriolare. Inibisce però anche la ciclossigenasi delle pareti arteriose, bloccando la formazione della prostaciclina che è un potente antiaggregante piastrinico e vasodilatatore. Pertanto, l'equilibrio della bilancia coagulativa del sangue dipende dal bilanciamento delle azioni antagoniste di queste due prostaglandine; per ridurre il rischio trombotico, quindi, è importante che sia potenziata l'azione della prostaciclina e contemporaneamente ridotta quella sfavorevole del trombossano. Questo effetto viene ottenuto per il fatto che l'aspirina ha un'azione inibente duratura sulla inibizione della sintesi del trombossano, mentre quella sulla prostaciclina è minore intensità e di breve durata.
Dal punto di vista farmacodinamico l'ASA determina un’inibizione della COX-1 attraverso un'acetilazione, in modo irreversibile, di un nucleo serinico, tale inibizione è un processo saturabile, che non richiede incremento del dosaggio del farmaco. Tale meccanismo d'azione è peculiare ed è unico, in quanto differisce dagli altri antiflogistici non steroidei (FANS), che sono, invece, inibitori competitivi e reversibili dell'enzima. L'enzima ciclossigenasi presenta due isoforme: COX-1 e COX-2; la prima (COX-1) è espressa preferenzialmente a livello delle piastrine; la seconda (COX-2) a livello delle cellule infiammatorie. Ciò spiega l'importanza delle differenze di dosaggio e di durata dell'effetto antiaggregante (75-325 mg. di ASA) e di quello antinfiammatorio od analgesico in cui sono richiesti dosaggi più elevati (> 325 mg.di ASA). Un elemento importante, dal punto di vista fisiopatologico, è il blocco dell’aggregazione COX-dipendente per tutta la durata della vita delle piastrine (media 7-10 gg.), in quanto tali cellule sono prive di nucleo. Questa peculiarità giustifica la durata dell'effetto terapeutico, nonostante la breve mivita dell'ASA (soli 20').

Tuttavia, nonostante l'inibizione irreversibile della COX-1 alteri la funzione delle piastrine per tutta la loro rimanente vita nel sangue circolante, il tempo di sanguinamento ritorna in genere nella normalità, entro 24-48 ore dall'assunzione dell'ASA. Tale apparente discrepanza è dovuta all'immissione in circolo, da parte del midollo osseo, di un maggior numero di nuove piastrine non inibite, che, dopo l’eliminazione dell’ASA dal sangue, sia in grado a ripristinare la normale emostasi (il tempo di emorragia).

I risultati positivi ottenuti hanno esteso l'uso del farmaco in tutte le forme di prevenzione secondaria cardiovascolare: nella prevenzione dell'occlusione dei by pass, infarto miocardio, angina instabile, vasculopatie cerebrali e periferiche. Tuttavia, non in tutte queste patologie la sua utilità è risultata altrettanto evidente, ma i vantaggi legati al suo impiego nella patologia cardiovascolare ne fanno un farmaco largamente utilizzato, più per tali patologie che come antipiretico-analgesico.
Lo Studio ISIS II (Second International Study of Infarct Survival) ha documentato una riduzione del 24% della mortalità con l’immediata somministrazione del farmaco dopo l’IMA. Tale riduzione della mortalità era sovrapponibile a quella del farmaco fibrinolitico, con cui dimostrava un effetto sinergico. L'ASA viene raccomandato dalle Linee guida ESC del 2011 e 2012, nella fase acuta di un NSTEMI e di un STEMI , con un dosaggio di 150-300 mg. per os. La terapia con ASA, ad un dosaggio 75-100 mg. die, viene raccomandata da tutte le Linee guida internazionali, in assenza di controindicazioni o intolleranza, in maniera indefinita dopo una SCA, studi clinici hanno dimostrato che il trattamento con ASA induce una riduzione del 35-50% del rischio relativo di morte cardiovascolare ed IMA dopo SCA.

Come accennato precedentemente, l'aspirina viene largamente prescritta nella prevenzione secondaria della malattie cardiovascolari; chiaramente il suo uso dovrebbe essere associato con un programma globale di misure quali: lo stile di vita, una sana alimentazione, la cessazione del fumo, il controllo della pressione sanguigna e una regolare attività fisica.

Il Collaboration Trialists ha fornito una panoramica aggiornata sistematica di studi randomizzati e controllati sulla terapia antiaggregante, sono stati coinvolti circa 144 000 pazienti ad alto rischio di eventi vascolari occlusivi; in sintesi il trattamento antiaggregante ha prodotto una riduzione complessiva del rischio assoluto (ARR) del 2,5% negli eventi vascolari gravi, senza un aumento della mortalità non-vascolare. Questo si traduce in un beneficio assoluto di un minor numero di 25 eventi vascolari gravi per 1000 pazienti trattati.

Le ultime linee guida dell'American Stroke Association per la prevenzione secondaria, non forniscono specifiche raccomandazioni per la scelta tra i vari agenti antipiastrinici. Tuttavia, il Consenso economico 2004, pubblicato dalla American College of Cardiology, sulla base di prove disponibili, fornisce le seguenti raccomandazioni per la scelta del farmaco antiaggregante piastrinico per ictus non cardioembolico o TIA:

aspirina con dosaggi da 50 a 325 mg al giorno;

combinazione di aspirina 25 mg e dipiridamolo 200 mg per 2 volte al giorno, o clopidogrel 75 mg al giorno;

nei soggetti allergici all'aspirina è consigliato il clopidogrel.

La loro efficacia è stata dimostrata da numerosi studi e, in particolare, da due meta-analisi, pubblicate nel 2002 e nel 2009, che hanno verificato l'efficacia clinica e la sicurezza dell’aspirina e delle tienopiridine (principalmente il clopidogrel) nella prevenzione secondaria degli eventi cerebrovascolari; nei pazienti con aterotrombosi, trattati con75-150 mg/die di aspirina o con 75-150 mg/die di clopidogrel, si è avuta una riduzione degli episodi ischemici del 25%, rispetto ai pazienti non trattati (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002; Baigent et al, 2009). Inoltre lo studio CAPRIE ha dimostrato, in 19.185 pazienti con malattia aterotrombotica (recente evento cerebrovascolare, infarto acuto del miocardio o arteriopatia periferica sintomatica), una riduzione significativa di nuove complicanze aterotrombotiche o della morte vascolare (CAPRIE Steering Committee, 1996). La somministrazione del clopidogrel è risultata significativamente più efficace dell’aspirina, senza aumento dell’incidenza di gravi emorragie, la combinazione dei due farmaci produce una migliore inibizione piastrinica. La contemporanea somministrazione di aspirina e di statine ha un’azione sinergica nella prevenzione secondaria dell'aterosclerosi, provocando un'ulteriore riduzione del rischio relativo di recidive nel 24 % dei pazienti (Athyros et al, 2005). In conclusione possiamo affermare che l'analisi aggiornata dei farmaci ad attività antiaggregante, dimostra che questi medicamenti risultano molto utili ed attivi nella prevenzione delle trombosi arteriose nei pazienti con aterosclerosi che abbiano presentato gravi episodi ischemici a livello cardiaco o cerebrale; questi vengono utilizzati nella profilassi dei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica, nella terapia della sindrome coronarica acuta e nella prevenzione a lungo termine degli eventi trombotici cardiovascolari e cerebrovascolari. La terapia antiaggregante è parte del complesso piano terapeutico del paziente con aterosclerosi, che spesso presenta altre patologie (dislipidemia, diabete, ipertensione arteriosa, etc.), ma la sua importanza è particolare e specifica, in quanto è capace di inibire lo sviluppo dell’episodio acuto ischemico correlato con la formazione del trombo. Esiste ormai una vasta esperienza clinica per quanto riguarda l’uso dell’aspirina e del clopidogrel, i farmaci antiaggreganti più utilizzati, capaci di ridurre la mortalità per trombosi vascolare del 25%, senza un significativo aumento del rischio di gravi emorragie; un certo numero di pazienti presenta tuttavia una resistenza clinica o funzionale, in base ad alcuni test di laboratorio. Questo fenomeno che riconosce diversi meccanismi patogenetici, ha stimolato la ricerca di nuovi farmaci, che sono tuttora in sperimentazione, capaci di assicurare una più uniforme e prevedibile risposta clinica. A proposito di prevenzione primaria, anche se studi controllati randomizzati e molte linee-guida internazionali – tra cui quelle dell'American Heart Association –, hanno dimostrato che l’aspirina, somministrata a basso dosaggio (75-150 mg/die), nei soggetti a rischio di un evento coronarico (> rischio 1% annuale), può avere un effetto favorevole nella riduzione dello stesso, recentemente la Food and Drug Administration americana ha annunciato pubblicamente di avere respinto la richiesta presentata una decina di anni fa da Bayer per ampliare l’indicazione dell'acido acetilsalicilico, estendendola alla prevenzione cardiovascolare primaria. Nel suo rapporto la FDA spiega di aver “riesaminato i dati disponibili e di non credere che le dimostrazioni di efficacia giustifichino un uso generalizzato di aspirina per la prevenzione primaria dell'infarto o dell'ictus”. In effetti, prosegue il documento, «ci sono gravi rischi associati all’uso di aspirina, compreso un aumento di rischio di emorragia gastrica e cerebrale».

Per quanto concerne, invece, la prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale le nuove linee guida del Nice (National institute for health and care excellence) raccomandano di non usare più l'aspirina come alternativa al warfarin nei casi di intolleranza a quest'ultimo, ma, alla luce delle nuove evidenze e, soprattutto, dell'ingresso sul mercato di nuovi anticoagulanti orali, il Nice ha rivisto il documento del 2006, suggerendo l’utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali, apixaban dabigatran and rivaroxaban come alternativa.

dott. Felice Maiorana

 
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