I NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (66° Capitolo)

I nuovi anticoagulanti orali (NAO) rappresentano certamente una delle maggiori novità in campo farmacologico degli ultimi anni, in particolare, nel trattamento dei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (85-90% di tutte le forme di F.A.), per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche. Infatti, la complicanza più temibile della F.A. è l'ictus ischemico di natura tromboembolica, in caso di FA il rischio di ictus è 5 volte maggiore rispetto ai soggetti con ritmo sinusale e l'incidenza annua di eventi embolici è del 5%, inoltre, gli ictus nei pazienti con FA sono gravati da una maggiore morbilità e mortalità rispetto alle altre tipologie di ictus. Si tratta di un rischio non trascurabile, considerando che oltre il 50% di tali eventi determina un'invalidità permanente o provoca la morte. Pertanto, per la scarsa maneggevolezza del warfarin (ampia variabilità dose-risposta, farmacodinamica età-dipendente, interazioni farmacologiche multiple, ampie fluttuazioni dell'INR), negli ultimi anni sono stati studiati nei pazienti con FA nuovi farmaci anticoagulanti orali (NAO).

I NAO attualmente in commercio, si suddividono in due classi: inibitori diretti della trombina (dabigatran) e inibitori diretti del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban).
Numerosi studi clinici hanno evidenziato una pari capacità, rispetto al warfarin, nella prevenzione del rischio tromboembolico dei soggetti con F.A., con alcuni vantaggi, in aggiunta alla dimostrazione di ampia efficacia e sicurezza, caratterizzati da:

- rapida insorgenza di azione;

- effetto prevedibile dose-risposta e scarsa interazione con farmaci e/o alimenti;

- emivita breve e quindi minori tempi di attesa tra la sospensione della somministrazione ed eventuali procedure chirurgiche;

- non necessità di monitoraggio dell'attività anticoagulante, e possibilità di essere assunti in dosi giornaliere fisse, condizioni particolarmente rilevanti nel soggetto anziano, in cui frequentemente la TAO non viene prescritta, per difficoltà logistiche nel monitoraggio periodico dell’INR o per scarsa compliance alla terapia, come riportato nel trial AVERROES;

- riduzione di sanguinamenti fatali e di emorragie cerebrali maggiori.

In generale si può affermare che tutti i NAO hanno in comune la caratteristica di essere inibitori diretti di fattori coinvolti nella via comune della coagulazione, di avere una emivita relativamente breve (fra 8 e 15 ore) ed un rapido assorbimento (Cmax 2-4 ore).
Pertanto, prevalentemente nei soggetti anziani, i NAO potrebbero rappresentare l'anticoagulante di scelta, anche in considerazione della significativa riduzione del rischio emorragico e delle emorragie cerebrali, inoltre, in tali soggetti che spesso sono in polifarmacoterapia e presentano comorbosità, i NAO presentano anche il vantaggio di avere poche interferenze farmacologiche con farmaci peraltro di non frequente impiego.

Il Dabigatran è stato confrontato con il warfarin per la prevenzione degli ictus ischemici nei pazienti con FA nello studio RE-LY (Connolly SJ et al. NEJM 2009). Il farmaco nello studio è stato utilizzato in due dosaggi; al dosaggio di 110 mg x 2 si è dimostrato non inferiore al Warfarin sull'esito primario (stroke + embolie sistemiche), non ha invece mostrato vantaggi rispetto al warfarin nei casi di stroke, sulla mortalità CV e sulla mortalità totale. Per quanto riguarda gli eventi avversi sono risultate statisticamente minori le emorragie totali, quelle maggiori, quelle minori e le emorragie intracraniche. Il dabigatran al dosaggio di 150 mg x 2 si è dimostrato superiore al Warfarin sull'esito primario, sui casi di stroke e sulla mortalità CV. Le emorragie gastrointestinali sono invece risultate più frequenti rispetto al warfarin.

Il Rivaroxaban è stato confrontato con il warfarin per la prevenzione degli ictus ischemici nei pazienti con FA nello studio ROCKET (Patel MR et al. 2011). Il farmaco alla dose di 20 mg si è dimostrato di analoga efficacia rispetto al warfarin nella prevenzione dell'ictus. Nessuna differenza fra i due gruppi sulla mortalità totale. Non ci sono state differenze di emorragie maggiori ed emorragie clinicamente rilevanti; si è avuta una minore frequenza con rivaroxaban di emorragie intracraniche e di emorragie fatali. Lo studio ha dimostrato una analoga efficacia, desunta dalla non inferiorità di efficacia del rivaroxaban rispetto al warfarin anche nel sottogruppo di pazienti a rischio medio-grave di ictus (CHADS2 score 2 o più).

L'Apixaban è stato confrontato con il warfarin per la prevenzione degli ictus ischemici nei pazienti con FA nello studio ARISTOTLE [Granger CB et al. 2011). Il farmaco si è dimostrato superiore al warfarin sull'esito primario (stroke + embolie sistemiche), nella prevenzione dell'ictus e sulla riduzione della mortalità totale. Per quanto riguarda le emorragie maggiori, le emorragie maggiori più le emorragie minori clinicamente rilevanti e le emorragie intracraniche si è avuta una minore incidenza con apixaban. Un'analisi per sottogruppi ha mostrato rispetto all'esito primario di efficacia una maggiore efficacia di apixaban solo nei pazienti con più di 65 aa e nei paz con CHADS2 >3. Per quanto riguarda gli eventi emorragici non si è evidenziata alcuna differenza nei pazienti con meno di 65 aa e nei diabetici.

PAZIENTI ELEGGIBILI AI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI Innanzitutto è necessario effettuare una valutazione del rischio embolico ed emorragico individuale, tale valutazione può essere fatta utilizzando apposite tabelle (CHADS2/CHA2DS2-VASc – HAS-BLED) in cui vengono utilizzati i vari fattori di rischio ai quali viene assegnato un punteggio. E' chiaro che la decisione di scoagulare un soggetto (e con quale farmaco) deriva da un bilancio tra il rischio tromboembolico e quello emorragico. Il PT AIFA in realtà concede i NAO a carico del SSN solo in presenza di uno score HAS-bled >3, affermando che in tale caso la terapia con NAO è più appropriata e con il miglior rapporto costo/beneficio.

Nei pazienti con FA di nuovo riscontro ed indicazione alla TAO (warfarin-naïve), i NAO sono da preferire al warfarin anche nella popolazione degli anziani e molto anziani. Indicazioni prioritarie per i NAO sono rappresentate dai pazienti con difficoltà logistiche nell’effettuare il monitoraggio laboratoristico periodico o con pregresso ictus ischemico o emorragia intracranica, o nei soggetti ad alto rischio di interazioni farmacologiche con gli AVK. Inoltre l’utilizzo prioritario del NAO è da preferire anche per i soggetti di giovane età e nei soggetti candidati a cardioversione elettrica.

Diverso è lo scenario dei pazienti con FA già in TAO (warfarin-experienced). Se il controllo della TAO è affidabile con un TTR soddisfacente (≥60%) può essere ragionevole non attuare uno switch immediato ai NAO, tranne che per espressa volontà del paziente.

Esiste tuttavia un significativo numero di pazienti, soprattutto anziani, nei quali la qualità della TAO non è soddisfacente (TTR <60%) per compliance non ottimale o per difficoltà logistiche nella gestione della terapia. Inoltre, non è raro il verificarsi di eventi tromboembolici o emorragici correlati ad ampie fluttuazioni dell'INR o anche in corso di TAO con INR in range terapeutico. In questi pazienti, che complessivamente costituiscono circa un terzo dei pazienti in TAO, è ragionevole lo switch dal warfarin ai NAO. Infine, la prescrizione dei NAO sarà sicuramente raccomandata in quell’ampia categoria di pazienti affetti da FA attualmente esclusi dalla TAO per un elevato rischio emorragico, oppure trattati con aspirina nell'erronea convinzione che la terapia antiaggregante comporti un rischio emorragico inferiore a quello della TAO.

E' raccomandato invece il trattamento con AVK nei soggetti di età>80 anni già in TAO e con buon controllo terapeutico, soprattutto per la possibilità, in caso di emorragia maggiore, di antagonizzarne l'effetto. Sono inoltre da considerare la mancanza di variazioni nel loro metabolismo in rapporto a variazioni della funzione renale, spesso presenti nei soggetti anziani che rappresentano circa la metà della popolazione globale in trattamento con questi farmaci.

CONCLUSIONE

In realtà alcuni di questi aspetti sono certamente da valutare in maniera più attenta e, in un certo senso, critica.

In particolare, attualmente, emergono in maniera evidente alcune interazioni fra i NAO e determinati farmaci, proprio dell'ambito cardiovascolare (es. verapamil), inoltre, la mancata necessità di monitorare frequentemente parametri come l'INR (alla maniera di quanto avviene con gli AVK), può favorire la scarsa aderenza alla terapia da parte del paziente; senza dimenticare come, al contrario, in situazioni particolari (quali eventi emorragici ovvero, necessità di praticare procedure chirurgiche), i test di determinazione della concentrazione/attività dei NAO sono scarsamente disponibili presso i comuni laboratori (dabigatran: tempo di trombina diluito o dTT e tempo di ecarina o ECT; apixaban e rivaroxaban: misura attività fattore X attivato o Anti-FXa). Inoltre nei soggetti con insufficienza renale è comunque indispensabile controllare frequentemente l’andamento della funzione renale stessa, poi manca ancora un antidoto specifico per i NAO ( salvo, probabilmente, per il rivaroxaban). Infine, la criticità verosimilmente più rilevante per l'impiego dei NAO è rappresentata dall'identificazione di un sistema di sorveglianza clinica dei pazienti. La mancanza della necessità di un monitoraggio periodico dei parametri emocoagulativi può comportare il rischio di una sorveglianza non adeguata del paziente anticoagulato, che potrebbe non essere consapevole dell'importanza e dei rischi della nuova terapia. Pertanto, si rendono indispensabili:

a) un colloquio informativo con il paziente al momento della prima prescrizione dei NAO;

b) controlli clinici periodici (almeno ogni 3 mesi) per valutare la compliance, per registrare eventuali eventi emorragici anche minori non segnalati, e per verificare variazioni delle terapie concomitanti e modifiche significative nel tempo del rischio emorragico (comparsa di deficit cognitivi, insorgenza di nuove comorbosità, ecc.);

c) controlli ravvicinati della funzionalità renale. Negli anziani sono infatti particolarmente frequenti variazioni della creatinina per concomitante assunzione di farmaci interferenti e per tendenza alla disidratazione.

Si raccomanda di NON utilizzare i NAO:

▪ Nei pazienti con ridotta funzionalità renale: VFG indicativamente <30 ml/min;

▪ Nei pazienti con pregressa emorragia maggiore gastrointestinale

▪ Nei pazienti con FA nell'ambito di una valvulopatia clinicamente rilevante o in presenza di protesi valvolare meccanica;

▪ Nei pazienti con FA e portatori di bioprotesi valvolari

Siamo dunque in attesa che queste problematiche (alcune già note, altre emergenti) possano essere affrontate e risolte in maniera soddisfacente, per consentire un uso più ampio di tali molecole e, in definitiva, una conseguente riduzione del rischio tromboemboliche nei soggetti a rischio.

dott. Felice Maiorana